Le territoire qui forme aujourd'hui le département de Vaucluse était occupé, avant la conquête romaine, par trois peuplades celtiques, les Cavares, les Voconces et les Méminiens. Les Cavares, répandus sur les bords du Rhône et de la Durance, occupaient les pays d'orange (Arausio ), d'Avignon ( Aouenion) et de Cavaillon. Les Voconces avaient pour capitale Vaison, au nord-est, et les Méminiens étaient fixés aux alentours de Carpentras, sur le versant méridional du mont Ventoux.
Les Phéniciens pénétrèrent chez ces peuples et lièrent avec eux des relations de commerce. Plus tard, les Phocéens s'étant établis à Marseille, les Cavares devinrent les alliés de cette florissante république, dont le contact adoucit leurs moeurs et les enrichit. Cette alliance avec Marseille les entraîna dans l'alliance de Rome. Ils tentèrent, mais en vain, d'arrêter Annibal au passage du Rhône, et ils s'armèrent encore, mais inutilement, quand ils virent les vainqueurs de Carthage s'introduire au coeur de la Gaule et, dans leur pays même, porter les premiers coups à l'indépendance de la grande nation des Celtes ; car c'est tout près d'Avignon, au confluent de la Sorgues et du Rhône, que le consul Cn. Domitius Ahenobarbus, l'an 121 avant J.-C., défit complètement les Arvernes et dressa des tours chargées de trophées, contrairement, dit Florus, à l'usage des Romains, qui n'avaient point l'habitude de reprocher aux vaincus leur défaite. La protection de Rome se changea bientôt en domination. Les Cavares, les Voconces, les Méminiens furent enveloppés dans la Narbonnaise. Après la division de la Gaule en dix-sept provinces, ils furent compris dans la Viennoise.
Avec les moeurs celtiques, déjà fort modifiées, disparurent les monuments mégalithiques, et l'on aurait grande peine, avec le petit nombre de médailles gauloises trouvées jusqu'ici dans la contrée, à reconstruire l'histoire de la période celtique. Rome recouvrit tout de sa civilisation et de ses monuments, et le département de Vaucluse nous en offre encore aujourd'hui de magnifiques restes. La population elle-même fut à peu près renouvelée, et par les colonies militaires que César y établit, et par le grand nombre de Romains que l'administration, le commerce les intérêts de toute sorte y attirèrent pendant la longue durée de l'empire.
Dans le partage que les barbares du Ve siècle se firent de la Gaule, les bords du Rhône et de la Durance, ravagés par les Alains, les Suèves, les Vandales et les Goths, échurent aux Burgondes et furent compris dans leur royaume. Mais les Francs les leur disputèrent plus d'une fois ; Clovis y parut. Les rois d'Austrasie tinrent longtemps Avignon en leur puissance. Les Lombards se montrèrent ensuite, et furent repoussés par le patrice Mummol ; vinrent ensuite les Sarrasins, à qui Mauronte, maître de Marseille, ouvrit le pays. Charles Martel les chassa (737).
Après le démembrement de l'empire carlovingien et du royaume d'Arles, fondé par Boson, l'Avignonnais et le Venaissin échurent aux comtes de Provence. C'est à tort que l'on a quelquefois regardé comme une même chose le comtat d'Avignon et le comtat Venaissin. Le Venaissin, qui ne fut érigé en comté qu'au XIVe siècle par Clément V, était un pays distinct de l'Avignonnais. Il paraît tirer son nom de Vénasque, jadis ville importante, évêché et capitale du pays avant que Carpentras lui eût ravi ce titre.
A près les comtes de Provence, ce furent les comtes de Toulouse qui devinrent maîtres de ces deux pays, et ils le demeurèrent pendant plus de deux siècles. Par le traité de Meaux (1229), Raymond VII abandonna au pape tout ce qu'il possédait sur la rive gauche du Rhône. Cette cession, confirmée en 1274 par Philippe le Hardi, mit les papes en possession du comtat Venaissin.
